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中药临方凝胶贴膏剂的研究现状及展望
点击次数:1212 发布时间:2022-02-09 打印本页面 返回

临方制剂是指针对依据辨证治疗需要和药物性能所开具的临时调配处方,按照患者需要加工成不同剂型的制剂。传统中药临方外用制剂包括散剂、软膏剂、糊剂、膏药、水剂、乳剂及烟熏剂等多种剂型,可用于治疗局部疾病,如肛瘘术后创面[1]、糖尿病溃疡足[2]、银屑病[3]、湿疹[4]等,同时,在防治肺科疾病如哮喘[5]、过敏性鼻炎[6]等方面亦有显著效果,此外,还对关节炎[7-8]、癌痛[8]等具有显著疗效。然而,洗剂、黑膏药及外用散剂等传统外用制剂存在载药量小、生物利用度低、污染衣物等缺陷,且手工制备剂量不精确、工艺粗放,无法满足高质量临方制剂的需求。

凝胶贴膏剂又称巴布剂,是以水溶性高分子材料为主要基质,加入药物,涂布于无纺布上,制成的外用制剂。目前,在中药新药开发中,已有多种外用中药剂型如散剂、油膏、洗剂、酊剂被成功改进为凝胶贴膏剂[1,9]。凝胶贴膏剂可容纳中药粉末及提取物,且具有制备工艺相对简单、生产周期短等优点,有望成为中药临方制剂的候选剂型。

本文从临方外用制剂的研究现状出发,探索中药临方凝胶贴膏剂的发展方向,总结归纳中药临方凝胶贴膏剂的制剂技术现状、剂型特点、成型关键影响因素及影响规律,以期通过对中药制剂原料物理性质的系统性研究,探寻中药外用临方制剂的开发思路,形成成型率高、制备简单、一次成型周期短、具有普适性的临方凝胶贴膏剂基质处方及工艺,为中药临方凝胶贴膏剂的开发提供启示。

 

1 中药临方外用制剂的研究现状及发展方向

1.1 中药临方外用制剂的研究现状在临方制剂的

实际应用中,丸剂、散剂、膏剂应用最多,颗粒剂、胶囊剂、袋泡茶[10]、合剂、糖浆剂[11]、酒剂[12]、外用贴敷散、外用膏剂、栓剂等仅有少量文献报道。从文献报道来看,临方外用制剂研究所占比例有限,工艺较为简单[13-14]。邓丙戌等[15]报道,由于多种原因,多年来中药临方调配主要被应用于内服中药方面;而对于外用中药,尤其对于皮肤病外用中药的临方调配,远未受到重视。实际上,由于皮肤病发于体表,在治疗中外用中药发挥着非常重要的作用,如皮肤病中的皮疹类型众多,并且在多种因素(包括发病部位、季节、性别、年龄、刺激、过敏等)的影响下,这些皮疹在不断变化,特别需要对外用中药进行临方调配,以适应临床中不断变化的情况,从而达到不断提高疗效的目的。因此,临方外用制剂也应受到重视。遗憾的是,可能由于技术及设备开发水平的限制,相对于口服制剂,临方外用制剂的应用较少。

1.2 中药临方外用制剂的发展方向  

临方外用制剂与中成药外用制剂的根本区别在于其能满足患者个性化需求,达到“一人一方一剂”的要求。在具体制剂过程中,必须满足以下几个要求:①小批量生产,一般为7 d 或14 d 的处方用量,远低于大生产kg 级用量;②需要一次成型,因每位患者的处方药味不尽相同,物料的理化性质不一,需操作者快速判断物料的特性,快速正确调整工艺参数,一次成型,没有大规模生产的试生产环节;③加工周期必须短,至多1~2 d,否则延误用药时间。

基于以上的要求,传统临方外用制剂剂型无法满足,且存在一系列问题,主要体现在以下几个方面:①普遍存在易沾污衣物、生物利用度低、载药量低的缺点,患者使用的顺应性不佳,如糊剂、油膏等;②存在皮肤安全性问题,主要涉及黑膏药、药油等,以皮肤系统不良反应为主,表现为荨麻疹、药疹等,甚至出现呼吸困难或过敏性休克等,也有出现循环系统、神经系统、血液系统及消化系统等不良反应的报道;③部分剂型工艺复杂,加工周期长,如膏药的制备涉及5 个耗时较长的步骤,仅去火毒一项就需要浸泡3~7 d,无法快速应对患者的病情变化,不符合临方制剂快速响应患者需求的本质要求。因此,并非适用于成药的外用剂型都适宜开发为临方外用制剂。然而,凝胶贴膏剂载药量大、保湿透气性好;皮肤相容性好,能水合角质层,促进药物透过,提高生物利用度;可反复揭贴,对衣物污染少,给药量可控。同时,凝胶贴膏剂的一次成型性和影响制剂质量的关键因素基本清晰,有条件形成通用处方,通过简单的制备工艺及较短的加工周期来获得,可解决目前中药临方外用制剂的现存问题,是中药临方外用制剂的适宜剂型。

 

2 中药临方凝胶贴膏剂制备的关键因素

凝胶贴膏剂分为3 层,即背衬层、膏体层和防黏层。背衬层和防黏层起载体和保护膏体的作用,而膏体层为水溶性高分子骨架结构,由基质和药物组成,在使用过程中产生黏性,与皮肤紧密贴合,是凝胶贴膏剂的主要组成部分。根据原料药性质对基质的配方、比例进行调整是通用处方研究的核心,对凝胶贴膏剂基质的成型起关键影响。目前,对中药临方凝胶贴膏剂的研究较少,可在现有中药凝胶贴膏剂的基质研究上寻找规律,以指导中药临方凝胶贴膏剂通用处方的研究。

2.1 基质对临方凝胶贴膏剂成型性的影响

临方凝胶贴膏剂的辅料组成包括基质材料、交联剂、交联调节剂,视原料药的理化性质可增加增黏剂、螯合剂、促透剂等。通用处方基质的配方、比例选择应以生产的顺利进行及制剂具有良好的黏着力、含水量和机械强度为导向。此外,为响应临方制剂快速成型的需求,交联速度应比普通凝胶贴膏剂更快。

凝胶贴膏剂的基质材料包括聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、卡波姆等,其中,聚丙烯酸钠是中药凝胶贴膏剂的zui常用基质材料,其操作性更好,分子结构为大分子链状,与小分子多羟基交联剂结合形成立体网状结构,具有载药作用,推荐其作为临方凝胶贴膏剂通用处方的基质材料。以聚丙烯酸钠作为基质的凝胶贴膏本质上是交联型凝胶,用量过多时,膏体可能交联过度,黏性会显著降低甚至没有黏性;若用量不足,则内聚力不够,易导致揭贴后有残留。同一种类交联材料的不同型号也会对基质成型造成影响,通过比较聚丙烯酸钠NP-600、NP-700 和NP-800这3 种同种类不同分子量的基质材料可知,羧基含量更多的NP-800 交联固化速度更快,黏性更高[16],但同时更容易导致局部交联过快、交联不均匀,出现结团现象。由于临方凝胶贴膏剂需要适用于更多种类、不同物性原料药的需求,故建议选用固化速度适中的NP-700 作为临方凝胶贴膏剂的基质材料。

甘羟铝、氢氧化铝、氯化铝等作为交联剂提供Al3+,与基质材料中的羧基、羟基发生交联,形成交联型基质[17]。随着交联剂用量增加,交联作用增强,膏体内聚力和初黏力均增大,但交联剂用量过多会导致交联过度,使内聚力过大,膏体黏附性降低,甚至无黏性,而交联剂用量过少则交联不*,膏体内聚力差,易出现烂膏[16]。*等[18]对氯化铝、甘羟铝和氢氧化铝3 种交联剂进行优选,在不添加填充剂的条件下,三者的交联速度依次降低、强度依次降低,且氢氧化铝组和氯化铝组基质的均匀性明显低于甘羟铝组,表现出基质偶有结块,不符合临方凝胶贴膏剂的应用需求,因此推荐选用甘羟铝作为交联剂。

铝离子具有路易斯(Lewis)酸的行为特征,易与中性(H2O)或阴离子(OH−、SO24 −、H2PO42−、R⁃COO−等)分子配位形成络合物,络合物越稳定,铝离子越不易从络合物中解离出来,凝胶体系的交联速度越慢。这说明凝胶基质的交联反应不是匀速完成的,局部交联速度过快会导致膏体流动性变差,使涂布厚度不均匀,甚至无法涂布。这对需要快速成型的临方凝胶贴膏剂而言无疑是最大的制剂困难,实践中可以通过调节体系的pH 值起到调节交联的作用。目前,凝胶贴膏剂常用的pH 值调节剂有酒石酸、乳酸、苹果酸和柠檬酸,对应的交联速度由快到慢排序依次为酒石酸>乳酸>苹果酸>柠檬酸[19]。加入调节剂会降低凝胶基质的弹性,弹性降低程度与调节剂化学结构中羟基与羧基的个数比(-COO-/-OH)有关。在比值不等的情况下,羟基与羧基个数比越大,凝胶基质弹性下降越小[19]。因此,推荐羟基与羧基个数比最大、交联速度最快的酒石酸作为临方凝胶贴膏剂的交联调节剂,以降低环境的酸性,加快交联反应速度。针对这一问题,除了调整基质的pH 值,还可加入螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA),通过其与部分游离的铝离子螯合来降低反应速率,使固化时间与生产工艺相适应,从而保证充足的涂布时间[20-21]。加入中药浸膏后的基质,其初黏性、持黏性均弱于空白基质,故必要时需要额外添加增黏剂。然而,不同种类的增黏剂其增黏效果不同,如:卡波姆作增黏剂的基质黏性呈现随其用量的增加而先增加后减小的趋势[18];以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30作增黏剂的基质,其用量越大,黏性越大,但用量过大则会导致膏体残留[21]。

2.2 原料药对临方凝胶贴膏剂成型性的影响

原料药的复杂性是临方凝胶贴膏剂区别于普通凝胶贴膏剂的特征所在,也是临方凝胶贴膏剂的主要制剂难点。这意味着无基质处方筛选的预实验在通用基质处方的基础上仅能作较小调整,须快速成型,且一次成型率高。所载药物会对一次成型率造成巨大影响,其形式有三,包括原生药粉、浸膏或两者同时存在,3 种形式均可在结合临床需求的前提下应用于临方凝胶贴膏剂。凝胶贴膏剂所载药物会对其凝胶骨架的完整性造成较大影响,表现为载药凝胶贴膏剂的黏弹性稍逊于空白基质,保水性也有所降低,储存中易吸水导致黏度降低[22]。

原生药粉可作为基质填充剂,其效果与其他填充剂无明显差异。这提示原生药粉在实际运用中具有“药辅合一”的特性,可作填充剂,且可作为药物成分与中药浸膏形成双储库,即在第一储库中药浸膏的浓度降低后,中药细粉被制剂中的水分提取出有效部位来不断弥补浓度,从而延长药物作用时间[23]。然而,由于原生药粉的吸湿性,可能会导致载有中药细粉的临方凝胶贴膏剂成品中带有较多气泡,引起皮肤黏着性和活动关节追随性不佳[24],这可能会为临方凝胶贴膏剂实际应用带来一定的困难。

中药浸膏成分复杂,其理化性质(如极性、溶解性、挥发性、pH 值等)存在较大差异[20],对最终凝胶贴膏剂成型具有重要影响。首先,基质与浸膏间的合理配比对临方凝胶贴膏剂的成型有重大影响:加入浸膏量过多时,交联反应时间较长,基质成型较慢,且会有少量的药液渗出膜面,影响最终产品的成型[18]。因此,在保证制剂成型的条件下,为了满足临方凝胶贴膏剂快速成型的需求,其最大载药量应在20%~25%[21,25],中药浸膏的相对密度应为1.2(20 ℃)左右[21,25],此时的凝胶贴膏剂成型性良好,可分散均匀[26]。在成型过程中,浸膏稠度过大可能会导致分散困难、结团等影响膏体含量均匀性的制剂难题,可通过适当加入液体石蜡或提高甘油含量,从而降低涂布黏稠度,保障膏体的均匀性和延展性[27]。

由于凝胶贴膏剂的成型过程是一个持续的化学反应过程,中药浸膏的化学性质对最终成型的影响甚至超过载药量、相对密度、稠度等物理性质。在储存过程中,载有中药浸膏的凝胶贴膏剂会出现因内聚力减小或膏体黏性变大而难以揭开防黏层等问题,这可能要归因于中药浸膏与空白基质中的Al3+、羧基、螯合剂EDTA 等产生了反应[20]。由于凝胶骨架材料只有在酸性环境下才会发生交联反应[19],故而制备凝胶贴膏剂时会添加一定量的酒石酸等调节剂以降低环境的pH 值。当原料药含酸性成分时,可减少酒石酸等的添加量,从而有利于凝胶贴膏剂成型。但过酸的中药如酸枣仁、五味子等,会导致体系pH 值偏低,基质交联固化速度过快,进而出现局部交联不均匀的现象,影响凝胶贴膏剂的剥离强度[19]。因此,处方中含有此类过酸原料药的临方凝胶贴膏剂应视情况调整干燥熟化温度,适当延长熟化时间[28-29],以满足临方制剂快速成型的要求。亦可通过添加螯合剂,与交联剂中部分游离的铝离子螯合,从而降低反应速率,较好解决此类酸性中药原料药的问题。

当处方中有人参、三七等富含皂苷类成分的中药原料药时,不同入药形式对临方凝胶贴膏剂的成型性具有不同的影响。当以原生药粉入药时,因其吸湿性、比表面积大,易造成膏体的含水量波动和pH 值变化,从而影响膏体黏性[30];以浸膏入药时,皂苷类成分溶于水后会形成肥皂泡沫状,使凝胶贴膏剂基质蓬松而多泡,不利于涂布或影响制剂的外观。同时,皂苷类成分在高温下不稳定,会对临方凝胶贴膏剂的成型造成一定的困难[25]。针对这种情况,目前有效的解决办法是加入适量氮酮或表面活性剂,起到消泡作用[31]。

当处方中有富含脂肪油的中药原料药时,由于凝胶贴膏剂基质的水溶性较强,在长期保存过程中会因油脂和膏体互溶性差而溢出药液。根据目前凝胶贴膏剂的基质研究,尚无通过改变基质处方来改善这一现象的解决方案,或可选用由液体石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂等构成的油性凝胶基质作为基质材料[32]。

2.3 中间体物性参数对临方凝胶贴膏剂成型性的影响

凝胶贴膏剂的交联机制包括交联过程中金属离子与凝胶骨架所形成络合物的稳定性、解离速度、交联速度、交联程度及各类成分在交联过程中所表现的行为特点。简单依靠《药典》中所规定的包括含膏量、赋形性、黏附力、含量均匀度在内的检测项目,无法及时调整凝胶贴膏剂的制备处方及工艺,因此,可以引入新的物性评价方法,通过评价临方凝胶贴膏剂涂布前膏体的物理性质,从而对处方及工艺做出合理的调整。

黏弹性是高分子材料的重要特征,凝胶贴膏剂的基质作为一种高分子材料,其黏弹性可通过流变学测试快速评价。流变学测试可迅速和精确地反映凝胶贴膏剂基质的内部行为,通过振幅扫描测试,评估基质的线性黏弹区(LVE),并可引入储存模量G′、损耗模量G″、复模量G*和阻尼因子tanδ 等流变学指标对临方凝胶贴膏剂中间体进行评价。G′、G″分别表现凝胶贴膏剂的弹性和黏性,G*表现其整体黏弹性,并指示凝胶强度及其聚合物分子的纠缠密度[33],阻尼因子tanδ 则可指示是否交联及凝胶贴膏剂的柔软程度[19,33]。各流变参数测试方法简便快速,且能根据参数快速调整处方及工艺,有利于临方凝胶贴膏剂的快速制备。此外,食品工程中常用质构仪对高分子材料进行评价,评价所得的质构特性属于机械和流变学的物理性质,对临方凝胶贴膏剂的物性评价有一定指导意义,可借鉴的质构参数包括硬度、黏附性、弹性、内聚性等。

2.4 工艺对临方凝胶贴膏剂成型性的影响

凝胶贴膏剂的制备工艺包括前处理、混合、涂布、静置熟化,每一步都可影响成品的最终效果。为保证临方凝胶贴膏剂的稳定性,除应确定临方凝胶贴膏剂的通用处方,还应设立标准化的制备工艺。

物料添加顺序和禁忌会影响膏体的固化成型。制备中,应分别混合均匀水相、油相,视药物的相容性将其混入水相或油相,再将水相倒入油相,充分搅拌均匀,趁热均匀涂布。适宜的物料添加顺序利于膏体的搅拌和涂布,无拉丝、气泡少则制得的凝胶贴膏表面平整光滑、富有弹性、黏性适中[31]。混合顺序的禁忌包括:不能直接混合基质材料与水,这一行为将导致形成团块,基质材料外出形成一层致密的膜,使基质混合失败;甘油与水不能同时加入,否则将导致不溶团块的产生[20]。由于基质黏性大,基质混合后极易产生气泡等现象。制备过程中需控制适宜的搅拌速度、搅拌时间,并保持同一搅拌方向,以降低膏体产生气泡的概率。搅拌速度过快易产生大气泡,使成品外观均一性不佳,剪切力过大易造成高分子链断裂,使机械强度不足,膏体附着力不足[34];而搅拌速度过慢则凝胶贴膏剂不易混合均匀[30,35]。综合各文献描述来看,目前实验室等小规模制备临方凝胶贴膏剂时,可将搅拌速度控制在30~60 r/min,并根据药量和药物性质,在此范围内做出调整[35]。搅拌温度对膏剂质量也有一定的影响,温度高,膏体形变较快,易于混合,能使膏体中各组分均匀分布,易于涂布,温度太高又会使膏体黏性下降,故搅拌温度应控制在<60 ℃,以50 ℃为宜[25]。

即使是同一药物处方,不同批次间的涂布时间、晾干时长、盖膜时间等参数的不同,都会导致凝胶贴膏剂中的水分流失有差异[20],因此制备临方凝胶贴膏剂时,要确保涂布的各参数一致。静置过程中,将背衬层朝上可以缩短干燥时间,并需要根据药物处方中各成分的物化性质调整适宜的熟化温度和湿度。推荐在25 ℃左右温度较低的环境下静置熟化,这样得到的膏体柔软、初黏力较好,膏面较光滑,且使用后无残留或残留较少[34],过高的熟化温度可导致失水过多,出现皮肤追随性差、初黏力和持黏力降低的现象。不同相对湿度的比较研究发现,低湿环境的静置时间更短,但会导致膏体边缘与中间干燥程度不一致的现象;高湿环境静置则膏体难以成型,易出现膏面烂面、盖衬与膏体难以分离的现象[34]。加水混合时易产生团块,针对这一技术困难,李慧敏等[20]研究发现,放置几小时后再进行搅拌可以混合均匀。目前,当其他步骤出现不溶团块时,仍没有较好的补救措施,需要重新制备。纵切凝胶贴膏剂时如果出现溢膏现象,导致药膏边缘呈锯齿状,其原因可能是膏体没有刚性或黏稠度高。此问题可通过调整基质处方或成型凝胶贴膏剂切割的刀具设计来解决[30]。

 

3 小结与展望

中药临方凝胶贴膏剂多以原生药粉、浸膏入药,制剂原料的理化性质及混合均匀度是决定其成型工艺成功的两大关键因素。面对各种不同临床用途的中药处方,需要根据药物的物性特点结合制剂基质性质设计系列通用基质处方,以方便质量控制和个性化给药。因此,在建立原料药和辅料的物性参数数据库的基础上,应探讨“原料理化性质-成型工艺-制剂质量”三者之间的相关性,根据数据库信息调整辅料及工艺参数,实现无需预实验、快速成型且具有高载药量的目标。

临方制剂意味着方多量少,手工制备和大型机械制备都无法*契合其需求。目前标准化生产设备自动化程度低,故需要开发小型自动化生产设备,但具体问题体现在药膜涂层存在气泡、药膏涂布不均匀、纵切时膏体溢出、药膏边缘呈锯齿形等[36]。缺乏规格合适的标准化生产设备将大大制约临方外用制剂的发展,故可将自主研发核心设备、缩小优化现有大型设备双线并进,实现小规模的机械化生产,从而提高制备效率,保证质量稳定。

凝胶贴膏剂作为半固体制剂,其含水量高,加载药物后容易发生霉变,添加适量的抑菌剂、制剂环境满足D 级洁净要求等手段可保证大部分临方外用制剂的用药安全需求。目前,临方制剂都缺乏相应的生产规范和质量标准,应当参考现行中成药制剂的生产规范,结合临方制剂的特点,建立中药临方凝胶贴膏剂的生产规范。

总之,凝胶贴膏剂作为一种新型制剂,具有载药量高、使用方便、药效持久等优点,符合中医药临床诊疗需求。目前,中药临方凝胶贴膏剂的开发还处于初级阶段,开发时应注重对原料药理化性质、工艺参数的系统研究与分析,选择适宜的辅料种类和规格,确定普适性处方及工艺,研发小型自动化设备。在提升凝胶贴膏剂的制备工艺与质量的同时,进一步扩大该制剂的临床应用领域,助力临方制剂技术发展。

 

资料来源:项金曦,朱森发,林晓,张磊,洪燕龙,沈岚。中药临方凝胶贴膏剂的研究现状及展望。上海中医药大学学报。2022年。

 

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